ಸೊಳ್ಳೆಗಳಿಂದ ಹರಡುವ ರೋಗಗಳು ಜಾಗತಿಕ ಸಾರ್ವಜನಿಕ ಆರೋಗ್ಯ ಸಮಸ್ಯೆಯಾಗಿ ಉಳಿದಿವೆ.. ಸಾಂಪ್ರದಾಯಿಕ ಕೀಟನಾಶಕಗಳಿಗೆ ಕ್ಯುಲೆಕ್ಸ್ ಪೈಪಿಯೆನ್ಸ್ ಪ್ಯಾಲೆನ್ಸ್ನಂತಹ ರೋಗ ವಾಹಕಗಳ ಹೆಚ್ಚುತ್ತಿರುವ ಪ್ರತಿರೋಧವು ಈ ಸಮಸ್ಯೆಯನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಉಲ್ಬಣಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ, ಹೊಸ ಥಿಯೋಫೆನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಮಿಶ್ರತಳಿಗಳ ಸರಣಿಯನ್ನು ಸಂಭಾವ್ಯ ಲಾರ್ವಿಸೈಡ್ಗಳಾಗಿ ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ, ಸಂಶ್ಲೇಷಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ. ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಲ್ಲಿ, ಉತ್ಪನ್ನಗಳು 5f, 6 ಮತ್ತು 7 ಕ್ರಮವಾಗಿ 0.3, 0.1 ಮತ್ತು 1.85 μg/mL ನ LC₅₀ ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಕ್ಯುಲೆಕ್ಸ್ ಪೈಪಿಯೆನ್ಸ್ ಪ್ಯಾಲೆನ್ಸ್ ಲಾರ್ವಾಗಳ ವಿರುದ್ಧ ಗಮನಾರ್ಹ ಲಾರ್ವಿಸೈಡ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿವೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಎಲ್ಲಾ ಹನ್ನೆರಡು ಥಿಯೋಫೆನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳು ಉಲ್ಲೇಖ ಆರ್ಗನೋಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಕೀಟನಾಶಕ ಕ್ಲೋರ್ಪಿರಿಫೊಸ್ಗಿಂತ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿವೆ, ಇದು ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಉನ್ನತ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತದೆ. ಕುತೂಹಲಕಾರಿಯಾಗಿ, ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಮಧ್ಯಂತರ 1a (ಒಂದು ಥಿಯೋಫೀನ್ ಸೆಮಿಸ್ಟರ್) ಅತ್ಯಧಿಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿತು, ಮತ್ತು ಇನ್ನೂ ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾಗಿಸದಿದ್ದರೂ, ಅದರ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವು ಇನ್ನೂ ಎಲ್ಲಾ ಅಂತಿಮ ಉತ್ಪನ್ನಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಾಗಿದೆ. ಯಾಂತ್ರಿಕ ಜೈವಿಕ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಬಲವಾದ ನರವಿಷತ್ವದ ಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸಿದವು, ದುರ್ಬಲಗೊಂಡ ಕೋಲಿನರ್ಜಿಕ್ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತವೆ. ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಮತ್ತು ಆಣ್ವಿಕ ಡೈನಾಮಿಕ್ಸ್ ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಳು ಈ ವೀಕ್ಷಣೆಯನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸಿದವು, ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ಮತ್ತು ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ (nAChR) ನೊಂದಿಗೆ ಬಲವಾದ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಸಂವಹನಗಳನ್ನು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸಿದವು, ಇದು ಸಂಭವನೀಯ ದ್ವಿ-ಕ್ರಿಯೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಸಾಂದ್ರತೆಯ ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಸಿದ್ಧಾಂತ (DFT) ಲೆಕ್ಕಾಚಾರಗಳು ಸಕ್ರಿಯ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಅನುಕೂಲಕರ ಎಲೆಕ್ಟ್ರಾನಿಕ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ಮತ್ತು ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕತೆಯನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ದೃಢಪಡಿಸಿದವು. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಸರಣಿಯ ರಚನಾತ್ಮಕ ವೈವಿಧ್ಯತೆ ಮತ್ತು ಸ್ಥಿರವಾದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವು ಅಡ್ಡ-ನಿರೋಧಕತೆಯ ಅಪಾಯವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಬಹುದು ಮತ್ತು ಸಂಯುಕ್ತ ತಿರುಗುವಿಕೆ ಅಥವಾ ಸಂಯೋಜನೆಯ ಮೂಲಕ ಪ್ರತಿರೋಧ ನಿರ್ವಹಣಾ ತಂತ್ರಗಳನ್ನು ಸುಗಮಗೊಳಿಸಬಹುದು. ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, ಈ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಮಿಶ್ರತಳಿಗಳು ಕೀಟ ವಾಹಕಗಳ ನರಭೌತಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಮಾರ್ಗಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಿಕೊಂಡು ಮುಂದಿನ ಪೀಳಿಗೆಯ ಲಾರ್ವಿಸೈಡ್ಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಭರವಸೆಯ ಆಯ್ಕೆಯಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸುತ್ತವೆ.
ಸೊಳ್ಳೆಗಳು ಸಾಂಕ್ರಾಮಿಕ ರೋಗಗಳ ಅತ್ಯಂತ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ವಾಹಕಗಳಲ್ಲಿ ಸೇರಿವೆ, ವ್ಯಾಪಕ ಶ್ರೇಣಿಯ ಅಪಾಯಕಾರಿ ರೋಗಕಾರಕಗಳನ್ನು ಹರಡುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಜಾಗತಿಕ ಸಾರ್ವಜನಿಕ ಆರೋಗ್ಯಕ್ಕೆ ಗಮನಾರ್ಹ ಅಪಾಯವನ್ನುಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆ. ಕ್ಯುಲೆಕ್ಸ್ ಪೈಪಿಯೆನ್ಸ್, ಈಡಿಸ್ ಈಜಿಪ್ಟಿ ಮತ್ತು ಅನಾಫಿಲಿಸ್ ಗ್ಯಾಂಬಿಯೆಯಂತಹ ಪ್ರಭೇದಗಳು ವೈರಸ್ಗಳು, ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾಗಳು ಮತ್ತು ಪರಾವಲಂಬಿಗಳನ್ನು ಹರಡುವುದಕ್ಕೆ ವಿಶೇಷವಾಗಿ ಹೆಸರುವಾಸಿಯಾಗಿದ್ದು, ವಾರ್ಷಿಕವಾಗಿ ಲಕ್ಷಾಂತರ ಸೋಂಕುಗಳು ಮತ್ತು ಹಲವಾರು ಸಾವುಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಕ್ಯುಲೆಕ್ಸ್ ಪೈಪಿಯೆನ್ಸ್ ವೆಸ್ಟ್ ನೈಲ್ ವೈರಸ್ ಮತ್ತು ಸೇಂಟ್ ಲೂಯಿಸ್ ಎನ್ಸೆಫಾಲಿಟಿಸ್ ವೈರಸ್ನಂತಹ ಆರ್ಬೊವೈರಸ್ಗಳ ಪ್ರಮುಖ ವಾಹಕವಾಗಿದೆ, ಜೊತೆಗೆ ಏವಿಯನ್ ಮಲೇರಿಯಾದಂತಹ ಪರಾವಲಂಬಿ ರೋಗಗಳು. ಇತ್ತೀಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆಯು ಕ್ಯುಲೆಕ್ಸ್ ಪೈಪಿಯೆನ್ಸ್ ಬ್ಯಾಸಿಲಸ್ ಸೀರಿಯಸ್ ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ಯಾಫಿಲೋಕೊಕಸ್ ವಾರ್ವಿಕಿಯಂತಹ ಹಾನಿಕಾರಕ ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾಗಳ ವಾಹಕ ಮತ್ತು ಪ್ರಸರಣದಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ, ಇದು ಆಹಾರವನ್ನು ಕಲುಷಿತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಸಾರ್ವಜನಿಕ ಆರೋಗ್ಯ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ಉಲ್ಬಣಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ನಿಯಂತ್ರಣ ವಿಧಾನಗಳಿಗೆ ಸೊಳ್ಳೆಗಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ಹೊಂದಾಣಿಕೆ, ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಪ್ರತಿರೋಧವು ಅವುಗಳನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸಲು ಕಷ್ಟಕರವಾಗಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ನಿರಂತರ ಬೆದರಿಕೆಯನ್ನು ಒಡ್ಡುತ್ತದೆ.
ಸೊಳ್ಳೆ ನಿಯಂತ್ರಣದಲ್ಲಿ, ವಿಶೇಷವಾಗಿ ಸೊಳ್ಳೆಗಳಿಂದ ಹರಡುವ ರೋಗಗಳ ಏಕಾಏಕಿ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ರಾಸಾಯನಿಕ ಕೀಟನಾಶಕಗಳು ಪ್ರಮುಖ ಸಾಧನಗಳಾಗಿವೆ. ಸೊಳ್ಳೆಗಳ ಸಂಖ್ಯೆ ಮತ್ತು ರೋಗ ಹರಡುವಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಪೈರೆಥ್ರಾಯ್ಡ್ಗಳು, ಆರ್ಗನೋಫಾಸ್ಫೇಟ್ಗಳು ಮತ್ತು ಕಾರ್ಬಮೇಟ್ಗಳು ಸೇರಿದಂತೆ ವಿವಿಧ ವರ್ಗದ ಕೀಟನಾಶಕಗಳನ್ನು ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ರಾಸಾಯನಿಕಗಳ ವ್ಯಾಪಕ ಮತ್ತು ದೀರ್ಘಕಾಲೀನ ಬಳಕೆಯು ಪರಿಸರ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯ ಅಡ್ಡಿ, ಗುರಿಯಿಲ್ಲದ ಪ್ರಭೇದಗಳ ಮೇಲೆ ಹಾನಿಕಾರಕ ಪರಿಣಾಮಗಳು ಮತ್ತು ಸೊಳ್ಳೆಗಳ ಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿರುವ ಕೀಟನಾಶಕ ಪ್ರತಿರೋಧದ ತ್ವರಿತ ಅಭಿವೃದ್ಧಿ ಸೇರಿದಂತೆ ಗಂಭೀರ ಪರಿಸರ ಮತ್ತು ಸಾರ್ವಜನಿಕ ಆರೋಗ್ಯ ಕಾಳಜಿಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ.11,12,13,14ಈ ಪ್ರತಿರೋಧವು ಅನೇಕ ಸಾಂಪ್ರದಾಯಿಕ ಕೀಟನಾಶಕಗಳ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಈ ವಿಕಸನಗೊಳ್ಳುತ್ತಿರುವ ಬೆದರಿಕೆಗಳನ್ನು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ಎದುರಿಸಲು ಹೊಸ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳೊಂದಿಗೆ ನವೀನ ರಾಸಾಯನಿಕ ಪರಿಹಾರಗಳ ತುರ್ತು ಅಗತ್ಯವನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ.11,12,13,14ಈ ಗಂಭೀರ ಸವಾಲುಗಳನ್ನು ಎದುರಿಸಲು, ಸಂಶೋಧಕರು ಜೈವಿಕ ನಿಯಂತ್ರಣ, ಜೆನೆಟಿಕ್ ಎಂಜಿನಿಯರಿಂಗ್ ಮತ್ತು ಸಂಯೋಜಿತ ವೆಕ್ಟರ್ ನಿರ್ವಹಣೆ (IVM) ನಂತಹ ಪರ್ಯಾಯ ತಂತ್ರಗಳತ್ತ ಮುಖ ಮಾಡುತ್ತಿದ್ದಾರೆ. ಈ ವಿಧಾನಗಳು ಸುಸ್ಥಿರ, ದೀರ್ಘಕಾಲೀನ ಸೊಳ್ಳೆ ನಿಯಂತ್ರಣಕ್ಕೆ ಭರವಸೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತವೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಸಾಂಕ್ರಾಮಿಕ ಮತ್ತು ತುರ್ತು ಸಂದರ್ಭಗಳಲ್ಲಿ, ತ್ವರಿತ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಾಗಿ ರಾಸಾಯನಿಕ ವಿಧಾನಗಳು ನಿರ್ಣಾಯಕವಾಗಿರುತ್ತವೆ.
ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನ್ ಆಲ್ಕಲಾಯ್ಡ್ಗಳು ಅಮರಿಲ್ಲಿಡೇಸಿ, ರುಬಿಯೇಸಿ, ಮ್ಯಾಗ್ನೋಲಿಯಾಸಿ, ಪಾಪವೆರೇಸಿ, ಬರ್ಬೆರಿಡೇಸಿ ಮತ್ತು ಮೆನಿಸ್ಪರ್ಮೇಸಿಯಂತಹ ಕುಟುಂಬಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ ಸಸ್ಯ ಸಾಮ್ರಾಜ್ಯದಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ವಿತರಿಸಲಾದ ಪ್ರಮುಖ ಸಾರಜನಕ-ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ಹೆಟೆರೊಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಾಗಿವೆ.30 ಹಿಂದಿನ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನ್ ಆಲ್ಕಲಾಯ್ಡ್ಗಳು ಕೀಟನಾಶಕ, ಮಧುಮೇಹ ವಿರೋಧಿ, ಗೆಡ್ಡೆ ವಿರೋಧಿ, ಶಿಲೀಂಧ್ರ ವಿರೋಧಿ, ಉರಿಯೂತ ನಿವಾರಕ, ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾ ವಿರೋಧಿ, ಪರಾವಲಂಬಿ ವಿರೋಧಿ, ಉತ್ಕರ್ಷಣ ನಿರೋಧಕ, ಆಂಟಿವೈರಲ್ ಮತ್ತು ನರರಕ್ಷಣಾತ್ಮಕ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ ವೈವಿಧ್ಯಮಯ ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳು ಮತ್ತು ರಚನಾತ್ಮಕ ಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ ಎಂದು ದೃಢಪಡಿಸಿವೆ.
ಈ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ, ಎಲ್ಲಾ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಿಗೆ χ² ಮೌಲ್ಯಗಳು ನಿರ್ಣಾಯಕ ಮಿತಿಗಿಂತ ಕೆಳಗಿದ್ದವು ಮತ್ತು p ಮೌಲ್ಯಗಳು 0.05 ಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚಿದ್ದವು. ಈ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು LC₅₀ ಅಂದಾಜುಗಳ ವಿಶ್ವಾಸಾರ್ಹತೆಯನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಸಂಭವನೀಯ ಹಿಂಜರಿತವು ಗಮನಿಸಿದ ಡೋಸ್-ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ವಿವರಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತವೆ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಅತ್ಯಂತ ಸಕ್ರಿಯ ಸಂಯುಕ್ತ (1a) ಆಧರಿಸಿ ಲೆಕ್ಕಹಾಕಲಾದ LC₅₀ ಮೌಲ್ಯಗಳು ಮತ್ತು ವಿಷತ್ವ ಸೂಚ್ಯಂಕಗಳು (TIs) ಹೆಚ್ಚು ವಿಶ್ವಾಸಾರ್ಹ ಮತ್ತು ವಿಷವೈಜ್ಞಾನಿಕ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೋಲಿಸಲು ಸೂಕ್ತವಾಗಿವೆ.
ಹೊಸದಾಗಿ ಸಂಶ್ಲೇಷಿಸಲಾದ 12 ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ಪೂರ್ವಗಾಮಿ 1a ಗಳ ಎರಡು ಪ್ರಮುಖ ಸೊಳ್ಳೆ ನರಕೋಶದ ಗುರಿಗಳಾದ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ಮತ್ತು ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ (nAChR) ನೊಂದಿಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡಲು ನಾವು ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಮಾಡೆಲಿಂಗ್ ಅನ್ನು ನಡೆಸಿದ್ದೇವೆ. ಲಾರ್ವಾ ಸಾವಿನ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುವ ನರವಿಷಕಾರಿ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಈ ಗುರಿಗಳನ್ನು ಆಯ್ಕೆ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ, ಇದು ದುರ್ಬಲಗೊಂಡ ನರಕೋಶದ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, ಆರ್ಗನೋಫಾಸ್ಫೇಟ್ಗಳು ಮತ್ತು ನಿಯೋನಿಕೋಟಿನಾಯ್ಡ್ಗಳಿಗೆ ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ರಚನಾತ್ಮಕ ಹೋಲಿಕೆಯು ಈ ಗುರಿಗಳ ಆದ್ಯತೆಯ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಬೆಂಬಲಿಸುತ್ತದೆ, ಏಕೆಂದರೆ ಆರ್ಗನೋಫಾಸ್ಫೇಟ್ಗಳು ಮತ್ತು ನಿಯೋನಿಕೋಟಿನಾಯ್ಡ್ಗಳು ಕ್ರಮವಾಗಿ ACHE ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮತ್ತು nAChR ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಮೂಲಕ ಅವುಗಳ ವಿಷಕಾರಿ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಬೀರುತ್ತವೆ.
ಇದಲ್ಲದೆ, ಹಲವಾರು ಸಂಯುಕ್ತಗಳು (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, ಮತ್ತು 7 ಸೇರಿದಂತೆ) SER280 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತವೆ. SER280 ಅವಶೇಷಗಳು ಸ್ಫಟಿಕ ರಚನೆಯ ರಚನೆಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುವಲ್ಲಿ ತೊಡಗಿಕೊಂಡಿವೆ ಮತ್ತು BT7 ನ ಮರು-ಅಳವಡಿಸಲಾದ ರಚನೆಯಲ್ಲಿ ಸಂರಕ್ಷಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿವೆ. ಸಂವಹನ ವಿಧಾನಗಳ ಈ ವೈವಿಧ್ಯತೆಯು ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಹೊಂದಾಣಿಕೆಯನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ, SER280 ಮತ್ತು GLU359 ಡಾಕಿಂಗ್ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಲ್ಲಿ ಸಂಭಾವ್ಯವಾಗಿ ಹೊಂದಾಣಿಕೆಯ ಆಂಕರ್ ಸೈಟ್ಗಳಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತವೆ. ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಉತ್ಪನ್ನಗಳು ಮತ್ತು ಮಾನವ ಅಸಿಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ನಲ್ಲಿ ತಿಳಿದಿರುವ SER-HIS-GLU ವೇಗವರ್ಧಕ ತ್ರಿಕೋನದ ಘಟಕಗಳಾದ GLU359 ಮತ್ತು SER280 ನಂತಹ ಪ್ರಮುಖ ಅವಶೇಷಗಳ ನಡುವಿನ ಆಗಾಗ್ಗೆ ಕಂಡುಬರುವ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳು, ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ವೇಗವರ್ಧಕವಾಗಿ ಪ್ರಮುಖ ತಾಣಗಳಿಗೆ ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ACHE ಮೇಲೆ ಪ್ರಬಲ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಬೀರಬಹುದು ಎಂಬ ಊಹೆಯನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಬೆಂಬಲಿಸುತ್ತವೆ.29,61,64
ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಸಂಯುಕ್ತ 6 ಮತ್ತು ಅದರ ಪೂರ್ವಗಾಮಿ 1a ಬಯೋಅಸ್ಸೇಯಲ್ಲಿ ಲಾರ್ವಾಗಳ ವಿರುದ್ಧ ಅತ್ಯಂತ ಪ್ರಬಲವಾದ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದವು, ಸರಣಿಯಲ್ಲಿನ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ LC₅₀ ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದವು. ಆಣ್ವಿಕ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ, ಸಂಯುಕ್ತ 6 GLU359 ಸೈಟ್ನಲ್ಲಿ ಕ್ಲೋರ್ಪಿರಿಫೊಸ್ನೊಂದಿಗೆ ನಿರ್ಣಾಯಕ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಸಂಯುಕ್ತ 1a SER280 ಗೆ ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧದ ಮೂಲಕ ಮರು-ಡೋಪ್ ಮಾಡಲಾದ BT7 ನೊಂದಿಗೆ ಅತಿಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ. GLU359 ಮತ್ತು SER280 ಎರಡೂ BT7 ನ ಮೂಲ ಸ್ಫಟಿಕಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಬಂಧದ ರಚನೆಯಲ್ಲಿವೆ ಮತ್ತು ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (SER–HIS–GLU) ನ ಸಂರಕ್ಷಿತ ವೇಗವರ್ಧಕ ತ್ರಿವಳಿಯ ಘಟಕಗಳಾಗಿವೆ, ಇದು ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುವಲ್ಲಿ ಈ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಮಹತ್ವವನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ (ಚಿತ್ರ 10).
BT7 ಉತ್ಪನ್ನಗಳು (ಸ್ಥಳೀಯ ಮತ್ತು ಪುನರ್ರಚಿಸಲಾದ BT7 ಸೇರಿದಂತೆ) ಮತ್ತು ಕ್ಲೋರ್ಪಿರಿಫೊಸ್ಗಳ ನಡುವಿನ ಬಂಧಕ ತಾಣಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುವ ಹೋಲಿಕೆ, ವಿಶೇಷವಾಗಿ ವೇಗವರ್ಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗೆ ನಿರ್ಣಾಯಕವಾದ ಅವಶೇಷಗಳಲ್ಲಿ, ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ನಡುವಿನ ಪ್ರತಿಬಂಧದ ಸಾಮಾನ್ಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ಬಲವಾಗಿ ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, ಈ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳ ಸಂರಕ್ಷಿತ ಮತ್ತು ಜೈವಿಕವಾಗಿ ಸಂಬಂಧಿತ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಿಂದಾಗಿ ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರಬಲವಾದ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾಗಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತವೆ.
ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಮತ್ತು ಲಾರ್ವಾ ಬಯೋಅಸ್ಸೇ ಫಲಿತಾಂಶಗಳ ನಡುವಿನ ಬಲವಾದ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧವು ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ಮತ್ತು ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ (nAChR) ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ನರವಿಷಕಾರಿ ಗುರಿಗಳಾಗಿವೆ ಎಂದು ಮತ್ತಷ್ಟು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತದೆ. ಡಾಕಿಂಗ್ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಗ್ರಾಹಕ-ಲಿಗಂಡ್ ಸಂಬಂಧದ ಬಗ್ಗೆ ಪ್ರಮುಖ ಮಾಹಿತಿಯನ್ನು ಒದಗಿಸಿದರೂ, ಜೀವಿಯಲ್ಲಿ ಕೀಟನಾಶಕ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ವಿವರಿಸಲು ಬಂಧಿಸುವ ಶಕ್ತಿ ಮಾತ್ರ ಸಾಕಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಎಂದು ಗುರುತಿಸಬೇಕು. ಒಂದೇ ರೀತಿಯ ಡಾಕಿಂಗ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ನಡುವಿನ LC₅₀ ಮೌಲ್ಯಗಳಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆ, ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆ, ಜೈವಿಕ ಲಭ್ಯತೆ ಮತ್ತು ಕೀಟಗಳಲ್ಲಿನ ವಿತರಣೆಯಂತಹ ಅಂಶಗಳಿಂದಾಗಿರಬಹುದು.⁶⁰,⁶⁴ಆದಾಗ್ಯೂ, ತರ್ಕಬದ್ಧ ರಚನಾತ್ಮಕ ವಿನ್ಯಾಸ, ಕಂಪ್ಯೂಟರ್ ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ನಿಂದ ಅನುಕರಿಸಲಾದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಗ್ರಾಹಕ ಸಂಬಂಧ ಮತ್ತು ಪ್ರಬಲ ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ACHE ಮತ್ತು nAChR ಗಳು ಗಮನಿಸಿದ ನರವಿಷತ್ವದ ಮುಖ್ಯ ಮಧ್ಯವರ್ತಿಗಳಾಗಿವೆ ಎಂಬ ದೃಷ್ಟಿಕೋನವನ್ನು ಬಲವಾಗಿ ಬೆಂಬಲಿಸುತ್ತದೆ.
ಕೊನೆಯಲ್ಲಿ, ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನೋನ್ ಮಿಶ್ರತಳಿಗಳು ತಿಳಿದಿರುವ ನರಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಕೀಟನಾಶಕಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುವ ಪ್ರಮುಖ ರಚನಾತ್ಮಕ ಮತ್ತು ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಅಂಶಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. ಪೂರಕ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳ ಮೂಲಕ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ಮತ್ತು ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ (nAChRs) ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ಬಂಧಿಸುವ ಅವುಗಳ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವು ದ್ವಿ-ಗುರಿ ಕೀಟನಾಶಕಗಳಾಗಿ ಅವುಗಳ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ದ್ವಿಮುಖ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವು ಕೀಟನಾಶಕ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವುದಲ್ಲದೆ, ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಪ್ರತಿರೋಧ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳನ್ನು ನಿವಾರಿಸಲು ಭರವಸೆಯ ತಂತ್ರವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ, ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಮುಂದಿನ ಪೀಳಿಗೆಯ ಸೊಳ್ಳೆ ನಿಯಂತ್ರಣ ಏಜೆಂಟ್ಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಗಳನ್ನು ಭರವಸೆ ನೀಡುತ್ತವೆ.
ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ಮೌಲ್ಯೀಕರಿಸಲು ಮತ್ತು ವಿಸ್ತರಿಸಲು ಆಣ್ವಿಕ ಡೈನಾಮಿಕ್ಸ್ (MD) ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಳನ್ನು ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಶಾರೀರಿಕವಾಗಿ ವಾಸ್ತವಿಕ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಲ್ಲಿ ಲಿಗಂಡ್-ಗುರಿ ಸಂವಹನಗಳ ಹೆಚ್ಚು ವಾಸ್ತವಿಕ ಮತ್ತು ಸಮಯ-ಅವಲಂಬಿತ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ಆಣ್ವಿಕ ಡಾಕಿಂಗ್ ಸಂಭಾವ್ಯ ಬಂಧಕ ಸ್ಥಾನಗಳು ಮತ್ತು ಸಂಬಂಧಗಳ ಕುರಿತು ಮೌಲ್ಯಯುತವಾದ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾಹಿತಿಯನ್ನು ಒದಗಿಸಬಹುದಾದರೂ, ಇದು ಸ್ಥಿರ ಮಾದರಿಯಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಗ್ರಾಹಕ ನಮ್ಯತೆ, ದ್ರಾವಕ ಡೈನಾಮಿಕ್ಸ್ ಅಥವಾ ಆಣ್ವಿಕ ಸಂವಹನಗಳಲ್ಲಿನ ತಾತ್ಕಾಲಿಕ ಏರಿಳಿತಗಳನ್ನು ಲೆಕ್ಕಹಾಕಲು ಸಾಧ್ಯವಿಲ್ಲ. ಆದ್ದರಿಂದ, MD ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಳು ಕಾಲಾನಂತರದಲ್ಲಿ ಲಿಗಂಡ್ಗಳು ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳಲ್ಲಿನ ಸಂಕೀರ್ಣ ಸ್ಥಿರತೆ, ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯ ದೃಢತೆ ಮತ್ತು ರೂಪಾಂತರದ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಪ್ರಮುಖ ಪೂರಕ ವಿಧಾನವಾಗಿದೆ.60,62,71
ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ (nAChR) ಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಅಸೆಟೈಲ್ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ (AChE) ಗೆ ಅವುಗಳ ಉತ್ತಮ ಬಂಧಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಆಧರಿಸಿ, ನಾವು ಆಣ್ವಿಕ ಡೈನಾಮಿಕ್ಸ್ (MD) ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಳಿಗಾಗಿ ಮೂಲ ಅಣು 1a (ಕಡಿಮೆ LC₅₀ ಮೌಲ್ಯದೊಂದಿಗೆ) ಮತ್ತು ಅತ್ಯಂತ ಸಕ್ರಿಯ ಥಿಯೋಫೀನ್-ಐಸೊಕ್ವಿನೋಲಿನ್ ಸಂಯುಕ್ತ 6 ಅನ್ನು ಆಯ್ಕೆ ಮಾಡಿದ್ದೇವೆ. ACHE ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ನಲ್ಲಿ ಅವುಗಳ ಬಂಧಕ ರಚನೆಯು 100 ns ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚು ಸ್ಥಿರವಾಗಿ ಉಳಿದಿದೆಯೇ ಎಂದು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡುವುದು ಮತ್ತು ಕ್ಲೋರ್ಪಿರಿಫೊಸ್ ಮತ್ತು ಮರುಕಳಿಸುವ ಕೋಕ್ರಿಸ್ಟಲೈಸ್ಡ್ ACHE ಪ್ರತಿರೋಧಕ BT7 ನೊಂದಿಗೆ ಅವುಗಳ ಬಂಧಕ ನಡವಳಿಕೆಯನ್ನು ಹೋಲಿಸುವುದು ಗುರಿಯಾಗಿತ್ತು.
ಆಣ್ವಿಕ ಡೈನಾಮಿಕ್ಸ್ ಸಿಮ್ಯುಲೇಶನ್ಗಳು ಒಟ್ಟಾರೆ ಸಂಕೀರ್ಣ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಮೂಲ ಸರಾಸರಿ ವರ್ಗ ವಿಚಲನ (RMSD); ಶೇಷ ನಮ್ಯತೆಯನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲು ಏರಿಳಿತಗಳ ಮೂಲ ಸರಾಸರಿ ವರ್ಗ ವಿಚಲನ (RMSF); ಮತ್ತು ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧಗಳು, ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಸಂಪರ್ಕಗಳು ಮತ್ತು ಅಯಾನಿಕ್ ಸಂವಹನಗಳ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸಲು ಲಿಗಂಡ್-ಸ್ವೀಕರಿಸುವ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿವೆ (ಪೂರಕ ಡೇಟಾ). ಎಲ್ಲಾ ಲಿಗಂಡ್ಗಳಿಗೆ RMSD ಮತ್ತು RMSF ಮೌಲ್ಯಗಳು ಸ್ಥಿರ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಉಳಿದಿದ್ದರೂ, ACHE-ಲಿಗಂಡ್ ಸಂಕೀರ್ಣದಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ಗಮನಾರ್ಹವಾದ ರೂಪಾಂತರ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಸೂಚಿಸುವುದಿಲ್ಲ (ಚಿತ್ರ 12), ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ನಡುವಿನ ಬಂಧಿಸುವ ದ್ರವ್ಯರಾಶಿಯಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ವಿವರಿಸಲು ಈ ನಿಯತಾಂಕಗಳು ಮಾತ್ರ ಸಾಕಾಗುವುದಿಲ್ಲ.
ಪೋಸ್ಟ್ ಸಮಯ: ಡಿಸೆಂಬರ್-15-2025
